นักวิทยาศาสตร์คิดค้นยาต้านการเสพติดโดยบังเอิญหรือไม่? (2023)

บทความนี้นำเสนอใน One Story to Read Today ซึ่งเป็นจดหมายข่าวที่บรรณาธิการของเราแนะนำให้อ่านหนึ่งเรื่องมหาสมุทรแอตแลนติก, วันจันทร์ถึงวันศุกร์.ลงทะเบียนที่นี่

ตลอดชีวิตของเธอ Victoria Rutledge คิดว่าตัวเองเป็นคนที่มีบุคลิกเสพติด การเสพติดครั้งแรกของเธอคือแอลกอฮอล์ หลังจากที่เธอสร่างเมาในช่วงอายุ 30 ต้นๆ เธอก็เปลี่ยนการดื่มเป็นอาหารและช้อปปิ้งแทน ซึ่งเธอคิดอยู่ตลอดเวลา เธอจะใช้เงิน 500 ดอลลาร์ไปกับร้านขายของชำออร์แกนิก เพียงเพื่อให้ของเหล่านั้นเสียในตู้เย็น “ฉันหยุดไม่ได้ที่จะสุดโต่งขนาดนั้น” เธอบอกฉัน เมื่อเธอไปทำธุระที่ Target เธอจะโยนของพิเศษอย่างหุนหันพลันแล่น เช่น เทียน เครื่องสำอาง ผลิตภัณฑ์ดูแลผิว ลงในรถเข็นของเธอ

เมื่อต้นปีที่ผ่านมา เธอเริ่มรับประทานเซมาลูไทด์หรือที่เรียกว่า Wegovy หลังจากได้รับคำสั่งให้ใช้ยาลดน้ำหนัก (เรียกขานก็คือมักเรียกกันว่า Ozempicแม้ว่าในทางเทคนิคแล้วนั่นเป็นเพียงชื่อทางการค้าของเซมากลูไทด์ที่วางตลาดสำหรับการรักษาโรคเบาหวานก็ตาม) ความคิดเรื่องอาหารของเธอเงียบลง เธอลดน้ำหนัก. แต่ที่น่าแปลกใจที่สุดคือวันหนึ่งเธอเดินออกจาก Target และนึกขึ้นได้ว่ารถเข็นของเธอมีของที่เธอมาซื้อเพียงสี่อย่างเท่านั้น “ฉันไม่เคยทำแบบนั้นมาก่อน” เธอกล่าว ความอยากซื้อของก็หมดไป ความปรารถนาที่จะดื่มดับลงทันทีไม่รีบเข้ามาแทนที่ เป็นครั้งแรก—อาจเป็นครั้งแรกในชีวิตของเธอ—ความอยากและแรงกระตุ้นทั้งหมดของเธอหายไป มันเหมือนมีสวิตช์พลิกในสมองของเธอ

เนื่องจากเซมากลูไทด์ได้รับความนิยมเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ผู้ป่วยจึงแบ่งปันผลที่แปลกประหลาดซึ่งนอกเหนือไปจากการกดความอยากอาหาร พวกเขารายงานว่าหมดความสนใจในพฤติกรรมเสพติดและพฤติกรรมบังคับ: ดื่มเหล้า สูบบุหรี่ ช้อปปิ้ง กัดเล็บ แคะผิวหนัง ไม่ใช่ทุกคนที่ใช้ยาเสพติดจะประสบผลในเชิงบวกเหล่านี้ แต่ก็เพียงพอที่นักวิจัยการเสพติดจะให้ความสนใจ และเกร็ดเล็กเกร็ดน้อยมากมายอาจเกี่ยวกับบางสิ่งบางอย่างจริงๆ เป็นเวลาหลายปีแล้วที่นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการทดสอบว่ายาที่คล้ายกับเซมากลูไทด์สามารถยับยั้งการใช้แอลกอฮอล์ โคเคน นิโคติน และโอปิออยด์ในสัตว์ทดลองได้หรือไม่ เพื่อให้ได้ผลลัพธ์ที่คาดหวัง

คริสเตียน เฮนเดอร์ชอต จิตแพทย์แห่งมหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนาแห่ง Chapel Hill School of Medicine กล่าวว่า Semaglutide และญาติทางเคมีดูเหมือนจะได้ผล อย่างน้อยก็ในสัตว์ ต่อต้านสารเสพติดประเภทต่างๆ ที่ผิดปกติ การรักษาที่มีอยู่ในปัจจุบันมีแนวโน้มที่จะเฉพาะเจาะจง: เมทาโดนสำหรับกลุ่มฝิ่น, บูโพรพิออนสำหรับการสูบบุหรี่ แต่วันหนึ่งเซมากลูไทด์อาจมีประโยชน์อย่างกว้างขวางมากขึ้น เนื่องจากยาประเภทนี้อาจเปลี่ยนวงจรการให้รางวัลพื้นฐานของสมอง วิทยาศาสตร์ยังห่างไกลจากการยุติ แม้ว่านักวิจัยจะกระตือรือร้นที่จะค้นหาข้อมูลเพิ่มเติม ที่ UNC อันที่จริง Hendershot กำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกเพื่อดูว่าเซมาลูไทด์สามารถช่วยผู้คนได้หรือไม่เลิกดื่มแอลกอฮอล์ และสูบบุหรี่. ยานี้ที่ระงับความอยากที่จะกินอย่างมีประสิทธิภาพอาจจบลงด้วยการระงับความอยากอาหารอื่นๆ อีกมาก

ประวัติของเซมากลูไทด์เป็นหนึ่งในเรื่องที่น่ายินดี เซมากลูไทด์ซึ่งเดิมพัฒนาขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานจะกระตุ้นตับอ่อนให้ปล่อยอินซูลินโดยเลียนแบบฮอร์โมนที่เรียกว่า GLP-1 หรือเปปไทด์ที่มีลักษณะคล้ายกลูคากอน 1 สารอะนาล็อก GLP-1 รุ่นแรก—เอ็กเซนาไทด์และลิรากลูไทด์—มีจำหน่ายในตลาดเพื่อรักษาโรคเบาหวานมากขึ้นเรื่อยๆ กว่าทศวรรษ และเกือบจะในทันที แพทย์สังเกตเห็นว่าผู้ป่วยที่ใช้ยาเหล่านี้น้ำหนักลดลงเช่นกัน ซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่ไม่ได้ตั้งใจแต่มักไม่เป็นที่พึงปรารถนา Semaglutide ได้รับการขนานนามว่าเป็นอะนาล็อก GLP-1 ที่มีศักยภาพมากกว่า

ขณะนี้ผู้เชี่ยวชาญเชื่อว่าอะนาล็อก GLP-1 ส่งผลกระทบมากกว่าตับอ่อน กลไกที่แน่นอนในการลดน้ำหนักยังไม่ชัดเจน แต่ยาน่าจะทำงานได้หลายวิธีเพื่อระงับความหิว รวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียงการชะลอการผ่านของอาหารผ่านกระเพาะอาหารและป้องกันการขึ้นและลงของน้ำตาลในเลือด น่าสนใจที่สุด ดูเหมือนว่ามันจะเข้าถึงและออกฤทธิ์โดยตรงกับสมอง

จริง ๆ แล้ว สารอะนาล็อก GLP-1 ดูเหมือนจะจับกับตัวรับบนเซลล์ประสาทในหลาย ๆ ส่วนของสมอง กล่าวโดย Scott Kanoski นักประสาทชีววิทยาแห่งมหาวิทยาลัยเซาเทิร์นแคลิฟอร์เนีย เมื่อ Kanoski และเพื่อนร่วมงานของเขาสกัดกั้นตัวรับเหล่านี้ในสัตว์ฟันแทะ ยารุ่นแรกคือ exenatide และ liraglutideได้ผลน้อยลงในการลดปริมาณอาหาร - ราวกับว่าสิ่งนี้ได้ขจัดรูปแบบการกระทำที่สำคัญออกไป แรงกระตุ้นในการกินเป็นเพียงแรงกระตุ้นประเภทหนึ่งเท่านั้น การที่ยาเหล่านี้ทำงานในระดับของสมอง—เช่นเดียวกับลำไส้—แสดงว่าสามารถระงับการกระตุ้นสิ่งอื่น ๆ ได้เช่นกัน.

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อะนาล็อก GLP-1 ส่งผลต่อวิถีโดพามีนในสมอง หรือที่เรียกว่าวงจรการให้รางวัล เส้นทางนี้พัฒนาขึ้นเพื่อช่วยให้เราอยู่รอด พูดง่ายๆ ก็คือ อาหารและเซ็กส์จะกระตุ้นโดพามีนในสมอง เรารู้สึกดีและเราทำอีกครั้ง ในคนที่ติดยาเสพติด กระบวนการนี้ในสมองจะเปลี่ยนไปซึ่งเป็นผลหรือสาเหตุของการเสพติดของพวกเขา หรือบางทีอาจเป็นทั้งสองอย่าง พวกเขามีตัวอย่างเช่นตัวรับโดปามีนน้อยลงในส่วนของเส้นทางการให้รางวัลของสมอง ดังนั้นรางวัลเดียวกันนี้อาจทำให้มีความสุขน้อยลง

ในสัตว์ทดลอง นักวิจัยการติดสารเสพติดได้รวบรวมหลักฐานที่บ่งชี้ว่า GLP-1 อะนาลอกเปลี่ยนเส้นทางการให้รางวัล: หนูทดลองในเวอร์ชันของ exenatideได้รับโดพามีนน้อยลงจากแอลกอฮอล์ หนูที่ได้รับยา GLP-1 ตัวเดียวกันที่ต้องการโคเคนออกน้อยลง; เช่นเดียวกับหนูและออกซีโคโดน. ลิงแอฟฟริกันชอบดื่มแอลกอฮอล์ดื่ม liraglutide และ exenatide น้อยลง. งานวิจัยที่ตีพิมพ์ส่วนใหญ่ดำเนินการกับยา GLP-1 รุ่นแรกทั้งสองนี้ แต่นักวิจัยบอกฉันว่าคาดว่าจะมีการศึกษาจำนวนมากเกี่ยวกับเซมาลูไทด์ซึ่งมีผลลัพธ์ในเชิงบวกที่จะเผยแพร่ในเร็วๆ นี้

ในมนุษย์ วิทยาศาสตร์มีน้อยมาก กคู่ ของการศึกษาของ exenatide ในผู้ที่มีความผิดปกติของการใช้โคเคนสั้นหรือน้อยเกินไปที่จะสรุปได้ อื่นศึกษาของยาชนิดเดียวกันในผู้ที่มีความผิดปกติของการใช้แอลกอฮอล์พบว่าศูนย์รางวัลของสมองของพวกเขาไม่สว่างขึ้นมากนักอีกต่อไปเมื่อแสดงภาพแอลกอฮอล์ขณะที่พวกเขาอยู่ในเครื่อง fMRI อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยในการศึกษาโดยรวมไม่ได้ดื่มยาน้อยลง แม้ว่ากลุ่มย่อยที่เป็นโรคอ้วนก็ดื่มเช่นกัน ผู้เชี่ยวชาญกล่าวว่าเซมากลูไทด์หากใช้ได้ผลกับอาการเสพติด อาจได้ผลในบางคนมากกว่าคนอื่นๆ Anders Fink-Jensen จิตแพทย์แห่งมหาวิทยาลัยโคเปนเฮเกนซึ่งทำการศึกษาเกี่ยวกับแอลกอฮอล์กล่าวว่า "ฉันไม่ได้คาดหวังว่าสิ่งนี้จะใช้ได้กับทุกคน" (Fink-Jensen ได้รับเงินทุนจาก Novo Nordisk ผู้ผลิต Ozempic และ Wegovy สำหรับการวิจัยแยกต่างหากเกี่ยวกับการใช้ GLP-1 analogs เพื่อรักษาน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นจากยารักษาโรคจิตเภท) การทดลองที่ใหญ่ขึ้นและนานขึ้นกับ semaglutide สามารถพิสูจน์หรือหักล้างประสิทธิภาพของยาใน การเสพติด—และระบุว่าใครเหมาะที่สุด

เซมากลูไทด์ไม่ได้ทำให้ความสุขหมดไป คนที่ทานยาเพื่อลดน้ำหนักบอกฉัน พวกเขายังสามารถเพลิดเพลินกับอาหารหรือสนุกกับการหาชุดที่สมบูรณ์แบบ พวกเขาไม่ได้ลงน้ำอีกต่อไป Elisabet Jerlhag Holm นักวิจัยการติดยาเสพติดแห่งมหาวิทยาลัยโกเธนเบิร์กกล่าวว่า Anhedonia หรือความสามารถในการสัมผัสกับความสุขลดลงโดยทั่วไปไม่ได้ปรากฏในกลุ่มคนที่ใช้ยารักษาโรคเบาหวาน คนที่ฉันคุยด้วยบอกว่าจิตใจของพวกเขาไม่วิ่งวนอยู่ในวังวนอีกต่อไป “มันเป็นความโล่งใจอย่างมาก” คิมเบอร์ลี สมิธ ผู้ซึ่งเคยลำบากในการรับประทานอาหารในปริมาณที่พอเหมาะกล่าว สำหรับผู้ป่วยเช่นเธอ ยาทำให้เชื่องถึงพฤติกรรมที่ไม่ดีต่อสุขภาพ

ประเภทของพฤติกรรมที่ผู้ป่วยรายงานว่ามีการเปลี่ยนแปลงที่ไม่คาดคิดมีทั้งพฤติกรรมที่เสพติด เช่น การสูบบุหรี่หรือการดื่มสุรา และพฤติกรรมที่บีบบังคับ เช่น การกัดผิวหนังหรือกัดเล็บ (ซึ่งแตกต่างจากการเสพติด การบังคับเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมที่ไม่ได้หมายถึงเป็นที่พอใจ.) และแม้ว่าจะมีการวิจัยในสัตว์เกี่ยวกับสารคล้ายคลึงและการเสพติด GLP-1 แต่ก็แทบไม่มีเลยในการบังคับที่ไม่ใช่อาหาร ถึงกระนั้น การเสพติดและการถูกบังคับมักจะถูกควบคุมโดยเส้นทางรางวัลที่ทับซ้อนกันในสมอง และเซมากลูไทด์อาจส่งผลต่อทั้งสองอย่าง สองเดือนหลังจากใช้ยา Mary Maher ตื่นขึ้นมาในวันหนึ่งและตระหนักว่าผิวหนังที่หลังของเธอซึ่งเธอเลือกปฏิบัติมาเป็นเวลาหลายปีได้หายเป็นปกติแล้ว เธอเคยเลือดออกมากจากการหยิบจับที่เธอหลีกเลี่ยงการสวมชุดสีขาว เฮอร์ไม่สังเกตเลยด้วยซ้ำว่าเธอหยุดเลือกสิ่งที่น่าจะเป็นเมื่อหลายสัปดาห์ก่อน “ฉันไม่อยากจะเชื่อเลย” เธอบอกกับฉัน แรงกระตุ้นได้ละลายหายไป

ผลกระทบระยะยาวของเซมาลูไทด์โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อสมองยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ในผู้ป่วยโรคเบาหวานและโรคอ้วน เซมากลูไทด์ควรเป็นยารักษาตลอดชีวิต และผลกระทบที่น่าทึ่งที่สุดของมันจะเปลี่ยนกลับอย่างรวดเร็วเมื่อผู้คนออกไป “น้ำหนักกลับมา การระงับความอยากอาหารจะหายไป” Janice Jin Hwang แพทย์โรคอ้วนแห่ง UNC School of Medicine กล่าว สิ่งเดียวกันนี้อาจเป็นจริงในการเสพติดบางรูปแบบเป็นอย่างน้อยเช่นกัน แพทย์ได้สังเกตเห็นความเชื่อมโยงที่น่าสงสัยระหว่างการเสพติดกับการรักษาโรคอ้วนแบบอื่น: ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดลดความอ้วนบางครั้งอาจประสบกับ “การถ่ายโอนการเสพติดซึ่งพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นเปลี่ยนจากอาหารเป็นแอลกอฮอล์หรือยาการผ่าตัดลดความอ้วนบางส่วนทำงานโดยการเพิ่มระดับตามธรรมชาติของ GLP-1 แต่ไม่ว่าจะถ่ายโอนแบบเดียวกันนี้เกิดขึ้นกับยา GLP-1 ได้หรือไม่นั้นยังคงต้องมีการศึกษาในการทดลองที่ยาวนานขึ้น Semaglutide เป็นยาที่ค่อนข้างใหม่ซึ่งได้รับการอนุมัติสำหรับโรคเบาหวานตั้งแต่ปี 2560 การทำความเข้าใจผลสุดท้ายของการใช้ยามานานหลายทศวรรษก็คืออีกหลายทศวรรษในอนาคต

เฮอร์บอกฉันว่าเธอหวังว่าจะใช้ยาตลอดไป “มันเป็นการตรวจสอบอย่างเหลือเชื่อ” เธอกล่าว เมื่อตระหนักว่าการดิ้นรนของเธอเป็นเรื่องของชีววิทยา ไม่ใช่พลังจิตตานุภาพ ก่อนที่จะได้รับเซมาลูไทด์ เธอใช้เวลา 30 ปีในการพยายามลดน้ำหนักด้วยการนับแคลอรีและออกกำลังกาย เธอวิ่ง 15 ฮาล์ฟมาราธอน เธอลดน้ำหนัก แต่เธอไม่สามารถหยุดมันได้ ด้วย semaglutide ความหลงใหลเกี่ยวกับอาหารที่รบกวนเธอแม้ในขณะที่เธอผอมจะหายไป เธอไม่เพียงหยุดเก็บผิวของเธอเท่านั้น เธอยังเลิกกัดเล็บอีกด้วย ตอนนี้จิตใจของเธอสงบขึ้น สงบมากขึ้น “สิ่งนี้ได้เปลี่ยนกระบวนการคิดของฉันไปในทางที่ปรับปรุงชีวิตของฉันให้ดีขึ้นมาก” เธอกล่าว เธอคงอยากให้มันเป็นอย่างนั้น